2025年12月，首都医学科学创新中心冷方伟教授团队在国际期刊Cell Reports上发表文章 “FoxP3 forms a head-to-head dimer in vivo and stabilizes its multimerization on adjacent microsatellites”，该研究不仅解决了FoxP3 DNA结合模式和特异性的长期疑问，也为转录因子在染色质结构、转录调控和免疫稳态中的功能提供了新的见解。

调节性T细胞（Tregs）通过多种机制发挥免疫抑制功能，在维持自身免疫耐受过程中发挥关键作用，Tregs功能失调与多种自身免疫疾病密切相关。而在肿瘤微环境中，Tregs过度活跃则会抑制抗肿瘤免疫反应，阻碍免疫治疗的效果。FoxP3是调节性T细胞的关键转录因子，在调节性T细胞的发育和功能中发挥重要作用。FoxP3基因突变会引发一系列自身免疫疾，特别是FoxP3的DNA结合区域（DBD），最容易发生致病突变，也是目前研究最为广泛的区域。

与同家族的其他forkhead转录因子不同，FoxP3 对单一forkhead基序（FKHM）的结合效率很低，传统的ChIP-seq和CUT&RUN等测序方法在FoxP3的结合位点中也未观察到明显的FKHM富集，这一现象长期以来令研究者困惑。为了明确FoxP3如何在转录调控层面影响控制Tregs的发育与功能，科研人员一直致力于揭示FoxP3在基因组中的结合位置。Sun Hur团队此前的研究表明，FoxP3通过其独特的头对头（head-to-head, H–H）二聚体结构识别两个反向重复的 FKHM（IR-FKHM）（Immunity, 2022）。在H-H二聚体基础上，FoxP3还能通过进一步多聚化识别和桥接多个TnG微卫星DNA位点，在体内重塑染色质三维结构，以协调Tregs的基因调控网络（Nature, 2023; Molecular Cell, 2025）。然而，FoxP3在Tregs中的生理结合位点极为丰富，除了TnG微卫星DNA和富集程度不高的IR-FKHM外，FoxP3是否还能够以H-H二聚体结构识别其他DNA序列，仍有待进一步研究。

在本研究中，研究人员通过研究FoxP3蛋白对随机DNA序列的结合亲和力，鉴定出了一系列FoxP3偏好的序列基序。进一步分析显示，这些基序在FoxP3的生理结合位点中显著富集，并呈现明显的头对头特征，首次为FoxP3在体内形成头对头二聚体提供了有力证据。值得注意的是，绝大多数头对头基序都紧邻TnG微卫星DNA，尤其是那些与FoxP3结合较弱的短TnG微卫星区域，头对头二聚体可在这些位点上“启动”并稳定FoxP3的多聚化。这种头对头二聚体和多聚体结合模式之间的协同作用是FoxP3增强其作为全局染色质结构关键调控因子功能的独特特征。